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Apesar de confinado a uma cadeira de rodas, Jake Sully, um ex-marine, continua a ser um combatente. Assim, é recrutado para uma missão a Pandora, um corpo celeste que orbita um enorme planeta gasoso, para explorar um mineral alternativo chamado Unobtainium, usado na Terra como recurso energético. Porém, devido ao facto de a atmosfera de Pandora ser altamente tóxica para os humanos, é usado um programa de avatares híbridos, que possibilita a transferência da mente de qualquer humano para um corpo nativo.